Одним из самых ранних признаков болезни Альцгеймера является аномальное накопление бета-амилоидного пептида, который может образовывать большие, амилоидные бляшки в мозге и нарушать функцию нейрональных синапсов. Также известный как бета-секретаза, BACE1 помогает продуцировать бета-амилоидный пептид путем расщепления белка предшественника амилоида (APP). Поэтому препараты, ингибирующие BACE1, являются потенциальным лечением болезни Альцгеймера, но, поскольку BACE1 контролирует многие важные процессы, расщепляя белки, отличные от APP, эти препараты могут иметь серьезные побочные эффекты.
У мышей, полностью лишенных BACE1, появляются серьезные нейродеструктивные дефекты. Чтобы исследовать, может ли ингибирование BACE1 у взрослых быть менее вредным, доктор Риджан Ян и его коллеги вывели мышей, которые постепенно теряют этот фермент по мере взросления. Эти мыши развивались нормально и со временем оставались здоровыми.
Затем исследователи вывели породу мышей, у которых появились амилоидные бляшки, и развилась болезнь Альцгеймера, когда им было по 75 дней. Их потомство начало страдать от бляшек бляшки в этом же возрасте, однако их уровень BACE1 был примерно на 50% ниже, чем обычно. Примечательно, однако, что бляшки начали исчезать, поскольку мыши продолжали расти, а активность BACE1 снижалась, пока в возрасте 10 месяцев у мышей бляшки не исчезли совсем.
«Насколько нам известно, это первое наблюдение такого драматического разворота амилоидного снижения», – говорит профессор Ян.
Снижение активности BACE1 также приводит к снижению уровней бета-амилоидного пептида и отменяет другие признаки болезни Альцгеймера, такие как активация микроглиальных клеток и образование аномальных нейронных процессов.
Уменьшение BACE1 также улучшило когнитивные способности и память мышей с болезнью Альцгеймера. Однако, когда исследователи сделали электрофизиологические записи нейронов у этих животных, они обнаружили, что истощение BACE1 лишь частично восстановило синаптическую функцию.
«Наши данные показывают, что ингибиторы BACE1 обладают потенциалом для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера без нежелательной токсичности. В будущих исследованиях должны быть разработаны стратегии для минимизации синаптических нарушений, вызванных значительным ингибированием BACE1, для достижения максимальных и оптимальных эффектов для пациентов с болезнью Альцгеймера».
